为什么AI研发的新药临床试验二期？

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用智能的力量赋能新药研发，一直被认为是AI在医疗领域最有价值的路径。从这个角度来看，近年来世界各地的生命科学AI公司已经投入了数百亿美元。

据蛋壳研究院不完全统计，截至2023年10月31日，AI Biotech在全球至少参与了116条进入临床的管道，较2020年跨越了两个数量级。

然而，新药研发背后的风险不会因为它是一项新技术而受到影响。在100多个管道中，有16个已经停止研发或从官网下架，有一个药物的临床试验优先级被降低。剩下的99条管道距离完成临床试验还有几天的时间。其中一半以上处于临床I期，三分之一以上处于临床II期。

有五个管道有幸进入临床三期，有两个药物已经成功上市。然而，这些药物要么是在引进AI调整前获得许可；要么是主要沿着传统路径发展，要么是旧药新用，AI发挥的作用太小或者干预的路径不明。

也就是说，目前以AI为主要驱动力研发的药物，没有一个进入临床三期。

生命科学AI公司持有的主动管道(临床一期-上市阶段不完全统计，截止日期为2023年10月31日)。

这样的成绩似乎并没有体现出AI Biotech数亿早期融资的价值，也未能显示出AI对药物研发的推动作用。

难免让人好奇。为什么AI研发的新药很难跨过临床二期。

是AI不行，还是企业入局太早？

2014年，日本老牌药企住友MNC与英国AI药物研发公司Exscientia达成合作，双方计划围绕单胺G蛋白偶联受体(GPCR)寻找精神疾病新药。

当时住友重点介绍了Exscientia的自动化合物生成技术和知识图谱下的人工智能预测模型。前者可以从理论上保证合成化合物的可行性和新颖性，后者可以预测靶标的药理活性对靶标的毒理影响和药代动力学的某些特征。

将两者结合起来，住友可以从理论上预测自动结构产生的大量虚拟化合物的药理活性和药代动力学特征，从而在化合物的发现和验证中节省巨大的成本。

双方的合作一度非常顺利。在一个5-HT1A受体激动剂活性药物的设计实验中，他们开启了双周循环模式，即Exscientia提出的化合物，由住友化学团队合成，药理团队评估。

在创新模式的支持下，住友和Exscientia在一年内构建了350多个分子，最终确立了DSP-1181的前身并推向临床。这是世界上第一个进入临床阶段参与设计的AI分子。从构思到最终确定分子，住友和Exscientia将其从业界平均4.5年缩短到不到一年。

然而，DSP-1181的良好开端并没有帮助它完成进一步的突破。DSP-1181的研发在2022年停止，因为临床I期研究没有达到预期标准。

此外，Exscientia下的DSP-0038(治疗阿尔茨海默病的双靶点5-HT1a受体激动剂和5-HT2a受体拮抗剂)和EXS-21546(治疗晚期实体瘤的A2a受体拮抗剂)也遇到了问题。前者被官网下架，杳无音信，后者因为达不到治疗预期，直接停止研发。

美国化学文摘社的Todd Wills曾经对Exscientia进入临床的三种药物的新颖性做了详细的分析。他发现这三种药物都面临着缺乏新颖性的问题。

在分析了DSP-1181系列的专利后，Wills发现这些分子与氟哌啶醇非常相似，氟哌啶醇是FDA于1967年批准的典型抗精神病药物。从这个意义上说，Exscientia很可能在一个长期发现的分子骨架上进行优化。

再来说说DSP-1181发现过程中合成分析的其他350个分子。除了大量类似氟哌啶醇的分子外，其中一些还模仿了其他28种FDA批准的药物，包括拉莫三嗪(抗癫痫药和情绪稳定剂)。因此，DSP-1181可能会失去前期缺乏智能支持的知识图谱。

与Exscientia的失败不同，用于特应性皮炎的本土pan-Trk抑制剂BEN-229在2022年被英国AI制药头部公司Benevolent AI叫停，原因是在II期临床试验中未能达到次要疗效终点。

在ⅱa期研究中，BEN-229的主要终点测量安全性和耐受性，而次要终点检查湿疹面积和严重程度指数(EASI)和瘙痒数值评定量表(NRS)改善的患者比例。

虽然主要终点的结果达到了预期目标，但它并未显示对治疗组参与者的EASI或NRS终点有统计学显著影响，即药物的有效性未得到证实。

分析BEN-229失败的原因，有专家认为最早的问题可能在立项阶段。

长期以来，皮质类固醇(TCS)和钙调磷酸酶抑制剂(TCI)一直是治疗轻中度特应性皮炎的主要药物，随后出现了PDE4抑制剂、IL4/IL13抑制剂和JAK抑制剂来治疗中重度患者。

然而，知识图谱在评估路径时似乎无法准确估计新药开发的风险。BenevolentAI选择Trk受体作为目标，相当于远离灯火通明的主干道，绕过充满未知的小路。

需要说明的是，提到DSP-1181、BEN-229等项目停止研发药物，并不是为了证明AI技术本身对生命科学缺乏创新价值。这些失效管道通常启动时间较长，加在一起不到总管道的10%。

相反，这些案例更像是追逐AI的先行者们发现的宝贵经验。他们告诉后来者，要想改变临床成功的可能性，不仅是更好的分子，还有立项、化合物发现、临床试验过程中的每一个细节。

至于AI研发的新药在临床二期扎堆的现象，生命科学AI企业自身是主要原因。由于大多诞生于2020年左右，所以自研或合作药企只用了2-4年时间。在药物优化的前期探索中，推向临床二期是很正常的，至少需要3-5年的时间为AI的能力定调。

行至风口，调转车头

虽然AI研发的新药很难跨过临床二期只是假象，但AI生物科技在当期确实遇到了一些困难。

面对新药研发的疯狂支出，生物技术公司生存的关键是融资。AI生物科技也是一样。

过去几年，红杉中国、高邮、淡马锡等顶级机构；腾讯、百度等互联网巨头；礼来、赛诺菲、复星医药等跨国药企相继押注生命科学AI，撑起了一大批创新的AI生物技术AI探索。

但到了2022年，美国二级市场直接断档，全年仅推出20个项目，其中医疗健康项目11个，降幅高达94%。国内AI医药板块的融资也迎来了首次降温。2022年8月31日至2023年10月31日期间，国内融资事件仅有32起，相比2022年同期的47起和2021年同期的43起有一定的下降。此外，2023年AI医药板块融资主要以A轮以下项目为主..

据统计，在融资用途中，只有完成C轮融资的药牧场和完成B+轮融资的宏运生物将资金用于推动药物临床试验，其余融资处于早期阶段，用于搭建技术平台和推动药物临床前研究。

融资的使用体现了AI新药作用的变化。自我开发一种药物并将其推向市场的诱惑是有价值的，但当支持平台和管道所需的资金规模过大，而企业没有足够的资金支持时，许多人工智能生物技术公司转向SaaS平台和CRO服务，以暂时隐藏自己的身体。

艾药业2023年融资用途。

此外，与前两年相比，2023年合作数量较前两年略有下降，预付款和合同总值也有所下降。在过去的10个月里，Abway与Anima Biotechnology的合作总价值达5.82亿美元；赛诺菲与拜图申科的合作超过10亿美元；默克公司宣布与BenevolentAI和Exscientia合作12.68亿美元；诺和诺德与瓦洛健康27 27亿美元的合作，共同支撑了人们对2023年人工智能的期待。

2023年部分药企与AI企业合作

合作支付的减少意味着药企提高了对AI生物科技的要求，也促使后者审视自己的管道，提前思考新药上市后的商业前景。

双重趋势下，很多AI生物科技都试图转型或者放弃自己的管道。例如，BioAge Labs旗下BGE-175(PGD2-DP1抑制剂，降低新冠肺炎等传染病的严重程度)新冠肺炎适应症的关闭，因为过去的疫情而失去了理想的商业场景，而黑钻旗下BDTX-189(小分子抑制剂，用于治疗HER2基因杂合突变)的研发也因为公司裁员30%以控制成本而停止，实现了费用的大幅减少。

对于AI生物技术来说，两种选择都可能帮助企业更容易生存，但都将延长临床试验停留在II期的时间。